viernes, 3 de noviembre de 2017

Mariela Espinal (2015-0200) & Estrella Domínguez (2015-1285)


PONTIFICIA  UNIVERSIDAD  CATÓLICA  MADRE  Y MAESTRA
PUCMM





Tema:

Citoquinas

Materia

Inmunología y ecosistema

Presentado A:

Dra. Katia Díaz

Presentado Por:
                            
 Mariela Espinal                    2015-0200

Estrella Domínguez             2015-1285



Fecha de Entrega:
04 de noviembre del 2017

Santiago, Rep. Dom



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Introducción

La investigación que se presenta a continuación es acerca de las “citoquinas”. Las cuales son un grupo de proteínas que se designan en conjunto con el fin de medir las interacciones complejas en la comunicación intercelular. Tienen gran importancia debido a que se encargan de la diferenciación y maduración de las células del sistema inmunitario.

Las citoquinas son producidas durante respuestas inmunes natural y específica. Dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son de las células más productoras de citoquinas, mientras que en el sistema específico lo son las células T colaboradoras.

En este trabajo investigativo se abordaran varios temas respecto a las citoquinas. Entre ellos se encuentran las propiedades y la acción que ejercen de acuerdo a su forma de unión a los receptores. Se explica las cualidades que pueden poseer las citoquinas de acuerdo a su trabajo.

Se presenta los diferentes tipos de receptores de citoquinas que existen, reagrupándolos en familia. También la transducción de señales, mediante un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores, la ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas.

Los antagonistas de las citoquinas son expuestos en la investigación, donde se muestra que estos inhiben su actividad biológica, en la cual estas proteínas actúan por unión directa a un receptor de citocina  o por unión directa a una citocina, con supresión de su actividad.

De igual forma, se señalan las enfermedades relacionadas con citoquinas, causados principalmente por los defectos genéticos en estas, sus receptores o las moléculas implicadas en la transducción de señales después de la interacción entre receptor y citocinas, provocan inmunodeficiencias. Junto con estas se abordan los tratamientos, terapias basadas en la respuesta inmunológica.









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Citoquinas

En el desarrollo de una reacción inmunitaria eficaz participan diferentes células como las linfoides, inflamatorias y hematopoyéticas. Un grupo de proteínas, que se designan en conjunto, citoquinas, para denotar su papel en la comunicación intercelular, media las interacciones complejas entre estas células. Estas proteínas ayudan a regular el desarrollo de células inmunitarias efectoras, y algunas citoquinas poseen funciones efectoras directas propias.

El término citocina incluye las secretadas por linfocitos, sustancias que se conocían con anterioridad como linfocinas, y las liberadas por monocitos y macrófagos, que antes se denominaban monocinas. Muchas de estas se llaman interleucinas porque algunos leucocitos las secretan y pueden actuar sobre otros leucocitos. Se han descrito hasta 29 interleucinas, IL-1 a IL-29. Algunas citocinas se conocen con nombres comunes, como interferones y factores de necrosis tumoral, algunos interferones recientemente descritos, como los miembros de la familia de interferones λ, también reciben una designación IL. Un subconjunto más de citoquinas son las quimiocinas, son citoquinas de bajo peso molecular que intervienen en la quimiotaxis y otros aspectos de la conducta de los leucocitos.

Entre sus diferentes funciones se pueden destacar:

  •         Diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario.
  •           Comunicación entre células del sistema inmunitario.
  •           Ejercen funciones efectoras directas.


Propiedades de las citoquinas
Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso molecular, producidas durante las respuestas inmunes natural y específica. Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica.

Las citoquinas son producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune. Dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son de las células más productoras de citoquinas, mientras que en el sistema específico lo son las células T colaboradoras. Su producción de las citoquinas es transitoria, limitada al lapso de tiempo que dura el estímulo. En muchos casos ello se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media, que a su vez depende de que las zonas 3’ no traducibles son ricas en A y U.

Una citoquina dada puede unirse a receptores en la membrana de la misma célula que la secreta y ejercer una acción autocrina, adherirse a receptores en una célula blanco cercana a la célula productora y llevar a cabo un efecto paracrino; en unos cuantos casos, se une a células blanco en partes distantes del cuerpo y tiene una acción endocrina. Las citoquinas regulan la intensidad y duración de la respuesta inmunitaria al estimular o inhibir la activación, proliferación, diferenciación o alguna combinación de ellas de diversas células, y controlar la secreción de anticuerpos u otras citoquinas.
Estas pueden exhibir una o varias cualidades como:
-Pleiotropía: posee diferentes efectos biológicos en distintas células blanco
-Redundancia: Es cuando dos o más citocinas  median funciones similares
     -Sinergismo: Cuando la acción combinada de dos citocinas en la actividad celular es mayor que los efectos de las citocinas individuales.
-Antagonismo: Inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos.

Las citoquinas ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada citoquina en la superficie de la célula en la que ejercen el efecto.

Las citoquinas controlan el sistema inmune de varias maneras: regulando la activación, proliferación y diferenciación de varios tipos de células; y regulando la secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.

Estructura y función de las citoquinas

Muchas de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices alfa, con poca estructura en lámina beta.

Existen muchos tipos de células productoras de citoquinas, los más importantes son los linfocitos Ty los macrófagos, ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que se activan las células T y B por el contacto con las correspondientes células presentadoras de antígeno.

Lo que impide que las citocinas inespecíficas activen células en una forma no específica durante la reacción inmunitaria, es una forma en que se conserva la especificidad en la regulación cuidadosa de la expresión de receptores de citocina en las células. Muchas veces, los receptores de citocinas sólo se expresan en una célula después que ésta interactúa con antígeno, de modo que la respuesta de citocinas se limita a linfocitos activados por antígeno. La especificidad también puede conservarse si la secreción de citocinas ocurre sólo cuando la célula productora de citocina interactúa de manera directa con la célula blanco, lo cual asegura que haya concentraciones eficaces de la citocina sólo en la cercanía del blanco deseado.

En el caso de las células TH, un productor importante de citocinas, ocurre en la interacción celular cuando el receptor de la célula T reconoce un complejo antígeno-MHC en una célula presentadora de antígeno apropiada, como un macrófago, una célula dendrítica o un linfocito B.

Receptores de citocinas
Hay diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas:

Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Incluye el receptor de IL-1.
Familia de clase I de receptores de citoquinas (familia de receptores eritroproyetinas). La mayoría de los receptores de unión a citocina que funcionan en el sistema inmunitario y hematopoyético pertenece a esta familia de receptores.  Todos sus miembros tienen en común poseer una proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS.
Una tercera subunidad de transducción de señales define la subfamilia del receptor IL-2, que incluye receptores para IL-2. Los receptores de IL-2 e IL-15 son heterotrímeros, que se integran con una cadena alfa específica de citocinas y dos cadenas  beta y γ que tienen a su cargo la transducción de señales.
Familia de clase II de receptores de citoquinas (familia de receptores de interferones). La familia consta de 12 cadenas de receptor que en sus diversas combinaciones se unen a no menos de 27 citocinas distintas, incluidas seis miembros de la familia IL-10, 17 interferones tipo I y uno tipo II.
Familia de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteínas. 
Familia de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7 hélices α inmersas en la bicapa lipídica. Interaccionan, por el lado que da al citoplasma con proteínas de señalización triméricas que unen GTP.

Transducción de señales

Los receptores de citocina de clases I y II carecen de elementos de señalización. Existe un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II, la ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas:

  •        La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor (cadenas alfa y beta), lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas.
  •      Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (quinasas Jano) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan.
  •           Las JAK se autofosforilan.
  •               Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor.
  •     Proteínas de otra familia, llamada STAT (iniciales inglesas de transductores de señal y activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.
  •         Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.
  •       Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí. (Las tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monómeros de STATs).
  •        Los dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, donde actúan ahora como activadores de la transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte 5’ respecto de las respectivas porciones codificadoras.

Antagonistas de citocinas

Con respecto a este tema se han notificado varias proteínas que inhiben la actividad biológica de citocinas en la cual estas proteínas actúan en una de dos formas: por unión directa a un receptor de citocina, pero sin activar la célula, o por unión directa a una citocina, con supresión de su actividad. El inhibidor mejor caracterizado es el antagonista del receptor IL-1 (IL-1Ra), que se une al receptor de IL-1 pero carece de actividad. La unión de IL-1Ra al receptor IL-1 bloquea la unión de IL-1 y explica en consecuencia sus propiedades antagonistas.  Los inhibidores de citocinas se encuentran en el torrente sanguíneo y el líquido extracelular. Estos antagonistas solubles se originan de la escisión enzimática del dominio extracelular de receptores de citocina.

Algunos virus han desarrollado estrategias para impedir la actividad de las citocinas. La evolución de tales estrategias anticitocina por patógenos microbianos es una prueba biológica de la importancia de las citocinas en la organización y promoción de inmunorreacciones antimicrobianas eficaces. Entre las diversas estrategias anticitocina usadas por los virus están:

  • ·             Homólogos de citocinas.
  • ·             Productos solubles de unión a citocina.
  • ·              Homólogos de receptores de citocinas.
  • ·             Interferencia en la señalización intracelular.
  • ·             Interferencia con secreción de citocinas.
  • ·             Inducción de inhibidores de citocinas en la célula hospedadora.

Secreción de citoquinas
La reacción inmunitaria a un patógeno particular debe inducir un grupo apropiado de funciones efectoras que pueden eliminar al agente patológico o sus productos tóxicos del hospedador. Por ejemplo, la neutralización de una toxina bacteriana soluble requiere anticuerpos, en tanto que la respuesta a un virus intracelular o una célula bacteriana requiere citotoxicidad mediada por células o hipersensibilidad de tipo tardío. Un gran cúmulo de pruebas señala diferencias en los patrones de secreción de citocinas entre los subconjuntos de células TH como determinantes del tipo de reacción inmunitaria precipitada contra un contacto antigénico particular.
Ahora veremos cómo el distinto espectro de citoquinas secretadas por las dos subpoblaciones de linfocitos TH determina distintos efectos biológicos, y cómo cada subpoblación controla a la otra.
Las células TH1 producen IL-2, IFN-g y TNF-b . Son responsables de funciones de inmunidad celular (activación de linfocitos TC e hipersensibilidad de tipo retardado), destinadas a responder a parásitos intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias).

Las células TH2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradoras en la activación de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas (ya que la IL-4 activa la producción de IgE y la IL-5 activa a los eosinófilos).

En los años recientes está cada vez más claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de los niveles relativos de células TH1 y TH2: en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1, mientras que en respuestas alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de las de TH2.

Enfermedades relacionadas con citoquinas

Las enfermedades relaciones con citocinas tiene que ver principalmente con los defectos genéticos en las citocinas, sus receptores o las moléculas implicadas en la transducción de señales después de la interacción entre receptor y citocina provocan inmunodeficiencias como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID). También se puede encontrar en la red de citocinas que estas pueden causar incapacidad de defenderse contra familias específicas de patógenos. Por ejemplo, las personas con un receptor defectuoso de IFN son susceptibles a infecciones bacterianas que rara vez ocurren en la población normal. Otros casos muy interesantes son el del choque séptico, el choque tóxico bacteriano,  entre otros.

Brevemente hablando de cada uno de los casos mencionados anteriormente el choque séptico consiste en que a pesar del uso generalizado de antibióticos, las infecciones bacterianas siguen siendo una causa importante del mismo, el cual puede presentarse pocas horas después de la infección por ciertas bacterias gramnegativas, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes y Neisseria meningitidis, etc. 

Basándonos en que una diversidad de microorganismos liberan toxinas que actúan como superantígenos,  en el choque toxico bacteriano estos se unen de manera simultánea a una molécula MHC clase II y al dominio Vb del receptor de la célula T y activan todas las células T que llevan un dominio Vb particular.

De igual forma, existen enfermedades relacionadas con la supresión inmunitaria grave como es la enfermedad de Chagas, la cual es causada por el protozoario Trypanosoma cruzi. Su mecanismo de acción es efectuando cuando el parasito está presente no permite que se activen las células T periféricas por acción de ninguno de los agentes.

Entre estos superantígenos bacterianos se incluyen varias enterotoxinas, toxinas exfoliadoras, por Staphylococcus aureus, exotoxinas pirógenas de Streptococcus pyrogenes y Mycoplasma arthritidis; el gran número de células T activadas por estos superantígenos nos crea una producción excesiva de citocinas.

Tratamientos basados en citocinas

Las terapias diseñadas para influenciar el sistema inmunológico son llamadas "terapias basadas en la respuesta inmunológica". En la actualidad existen terapias con citoquinas aprobadas y probadas, las cuales son utilizadas rutinariamente por las personas que viven con el VIH. Estas incluyen citoquinas como el interferón alfa, el factor estimulante de las colonias de granulocitos, y el eritropoietin-alfa.

Han surgido problemas en el proceso de adaptar las citocinas para su uso médico sistemático seguro. Uno es la conservación de valores posológicos eficaces por un período clínicamente significativo. Durante una reacción inmunitaria, las células que interactúan producen concentraciones suficientes de citocinas en la vecindad de las células blanco, pero es difícil lograr estas concentraciones locales cuando es necesario administrar las citocinas de modo sistémico para tratamiento clínico. En su contraparte estas han ayudado en el cáncer ya que investigadores han encontrado que un tipo de interferón, el interferón-α, puede mejorar la reacción inmunitaria de un paciente a las células cancerosas al activar algunos glóbulos blancos de la sangre, como los linfocitos citolíticos naturales y las células dendríticas. El interferón-α puede también inhibir el crecimiento de células cancerosas o promover su muerte.
El interferón alfa ha sido aprobado para el  tratamiento de melanoma, del sarcoma de Kaposi y de varios cánceres hematológicos. Como los interferones, las interleucinas tienen funciones importantes en la reacción inmunitaria normal del cuerpo y en la capacidad del sistema inmunitario para responder al cáncer. Investigadores han identificado más de una docena de interleucinas distintas, como la interleucina-2, la cual se llama también factor de crecimiento de linfocitos T. La interleucina-2 es producida naturalmente por los linfocitos T activados.  Aumenta la proliferación de los linfocitos, incluso de los linfocitos T citotóxicos y de los linfocitos citolíticos naturales, lo que resulta en una mejor reacción inmunitaria contra el cáncer.
Las citocinas también se pueden usar como parte de algunas técnicas de inmunoterapia experimentales. En un método, las células del sistema inmunológico se remueven de la sangre y se tratan con citocinas en el laboratorio para ayudar a activarlas. Luego estas células son inyectadas nuevamente al paciente con la esperanza de que esto estimule al sistema inmunológico para combatir el cáncer.

En años recientes, los medicamentos más nuevos que ayudan a reforzar la respuesta del sistema inmunológico contra las células cancerosas han mostrado resultados preliminares que son promisorios para el cáncer de riñón.





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Conclusión

En definitiva, las citocinas son proteínas de bajo peso molecular que producen y secretan diversos tipos de células, las cuales intervienen en la inducción y regulación de las células de los sistemas inmunitario, inflamatorio y hematopoyético.

En la actualidad existen más de 200 citocinas diferentes, que están agrupadas en familias como eritropoyetinas, interferones, quimiocinas y factores de necrosis tumoral. Como se mencionó anteriormente, el mecanismo de acción de las citocinas es por la unión a receptores de las mismas, ya que las citocinas sólo pueden actuar en una célula que expresa un receptor para ellas; estos receptores pueden clasificarse como: de la superfamilia de las inmunoglobulinas, receptores de citocinas clase I y II, miembros de la familia de receptores de TNF y receptores de quimiocinas.

Está investigación teórica acerca de la citoquina, logró los objetivos planteados en el programa de la materia Inmunología y ecosistema, por motivos de que se efectuó la técnica por competencia de aprendizaje de temas establecidos, donde entramos a profundidad en temas relacionados con la citoquina, como sus funciones, propiedades, receptores, inhibidores, enfermedades y tratamientos.

En conclusión, estas proteínas ligeras, llamadas citoquinas o citocinas son importantes en nuestro sistema ya que son las que comunican a las células del sistema inmune con otro tipo de células residentes. En otras palabras, son mensajeros químicos del cuerpo, producidos por linfocitos, macrófagos activados y entre otros. Además las citoquinas ayudan en el mantenimiento de la homeostasis de nuestro sistema, porque las misma pueden estimulan o inhiben la regulación inflamatoria.






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Bibliografía

Kindt, T., Goldsby, R. and Osborne, B. (2007). Kuby immunology. 6th ed. New York: W.H. Freeman and Company, pp.302-326.

Dra. Brandan. Citoquinas [Internet]. Cátedra de Bioquímica . Universidad Nacional del Nordeste; 2012 [cited 2017Nov2]. Available from: https://med.unne.edu.ar/sitio/multimedia/imagenes/ckfinder/files/files/Carrera Medicina/BIOQUIMICA/citoquinas.pdf





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