PONTIFICIA
UNIVERSIDAD CATOLICA MADRE Y MAESTRA
“Inmunoglobulinas”
Presentado
por:
Génesis
Fuchu…2014-0160
Madellin
Batista 2014-0460
Olga
Achecar 2015- 0722
Presentado
a:
Dra.
Katia Díaz
Materia:
Inmunología
y Ecosistema
Fecha
de Entrega:
12 de
noviembre del 2017
Santiago
de los Caballeros, Rep. Dom.
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Introducción
La siguiente
investigación es acerca de las inmunoglobulinas, mejor conocidas como
anticuerpos, son un tipo de proteína producida por el sistema inmune
en respuesta a la presencia de sustancias extrañas potencialmente dañinas que
puedan representar algún tipo de amenaza para el organismo; como químicos,
partículas de virus, esporas o toxinas de las bacterias. Estas sustancias extrañas
se llaman antígenos y existe un anticuerpo específico para cada antígeno.
Las inmunoglobulinas son
de gran importancia en la defensa del organismo ya que tienen la capacidad
de identificar y neutralizar sustancias extrañas. Son las principales
sustancias responsables de la respuesta inmune humoral y su correcto
funcionamiento es esencial para la defensa frente a microbios. Su carencia hace
que el individuo muera por infecciones si no se instaura un tratamiento
adecuado y a tiempo.
En el
desarrollo del trabajo se hablará sobre la estructura, funciones específicas de
cada tipo de inmunoglobulinas, las diferentes enfermedades asociadas, propiedades
biológicas y las de respuestas a las mismas.
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Las
inmunoglobulinas son glicoproteinas que actúan como anticuerpos. Pueden
encontrarse circulando en sangre, en las secreciones o unidas a la superficie
de las membranas de los linfocitos B.
Se pueden encontrar de dos
formas:
·
De forma soluble en líquidos biológicos, donde
actúan neutralizando y colaborando en la destrucción de antígenos.
·
Unidas a la membrana de los linfocitos B que las
producen, donde actúan como receptores de antígenos.
Existen
cinco isotipos de inmunoglobulinas: IgM, IgA, IgG, IgD e IgE, cada una de
ellas con ciertas características diferenciales, pero todas ellas con capacidad
de unirse a antígenos de manera específica.
Sistema
de complemento.
El sistema de
complemento está formado por al menos 11 proteínas diferentes que son activadas secuencialmente
para asociarse a la membrana de la célula invasora y causar su lisis y muerte.
Otra función
importante del sistema de complemento es el de generar opsoninas, proteínas que
estimulan la fagocitosis de la célula o bacteria invasora por neutrófilos y macrófagos.
Además de activar el
sistema de complemento, las regiones constantes de las cadenas pesadas definen
la habilidad de la estructura básica (LH)2 de asociarse a otras unidades
(LH)2 units y determinan la clase de inmunoglobulina, así como su
capacidad de atravesar la placenta, confiriendo inmunización al feto.
Funciones de las Inmunoglobulinas:
v Incrementar la actividad citotóxica
de macrófagos y NK: por el mecanismo conocido como citotoxicidad mediada por
anticuerpo, estableciendo puentes entre el microorganismo.
v Activación de la fagocitosis: la unión del anticuerpo de la
clase IgG a los receptores especiales que para ellos tienen los fagocitos
refuerza la actividad de estos al actuar como opsoninas.
v Inmovilización: los anticuerpos pueden unir los
flagelos y en esta forma inmovilizar gérmenes y disminuir su capacidad.
v Incremento de la quimiotaxis: por activación del complemento que
conduce a la liberación de moléculas C5a.
v Neutralización: los anticuerpos reaccionan con
toxinas o partículas virales, impidiendo así su fijación a las membranas
celulares.
v Activación del complemento: con lo cual se incrementa la inflamación
y la fagocitosis.
v Protección del feto: por el traspaso de la IgG de la
madre al feto a través de la placenta. En el niño lactante por el paso de IgG e
IgA en el calostro y en la leche.
Propiedades biológicas de las Inmunoglobulinas
Tras la unión del antígeno y la inmunoglobulina, ésta
puede anular la acción del antígeno por neutralización, precipitación o
aglutinación. Así si la Ig es específica para una toxina bacteriana, cuando se
produce la unión Ag-Ig (toxina-antitoxina) quedan neutralizados los efectos
tóxicos de la toxina. De ahí que clásicamente cuando no se conocía la
estructura, se le denominase antitoxinas, precipitinas o aglutininas en función
de la reacción que se detectaba en cada caso.
Estos fenómenos no son suficientes por sí solos para
la destrucción y total eliminación de los antígenos. Para ello, además de las
inmunoglobulinas se requiere de la colaboración de otros muchos elementos,
tales como el sistema del complemento, los macrófagos, los polimorfonucleares o
las células NK. Podemos decir que las inmunoglobulinas, al detectar los
antígenos y producirse la subsiguiente unión a ellos, actúan como transductores
de la información de la presencia de los mismos que serían destruidos por el
complemento, los macrófagos, los polimorfonucleares o las células NK.
Opsonización
La unión de un antígeno a la inmunoglobulina produce
una serie de cambios alostéricos en su extremo Fc que hacen que
adquiera la propiedad de unirse a receptores que se encuentran en la
membrana de macrófagos y polimorfonucleares. A este fenómeno se le
denomina opsonización. Al producirse esta unión, los
macrófagos se activan, iniciándose el fenómeno de fagocitosis y subsiguiente
destrucción de los complejos antígeno-anticuerpo por los procesos líticos
intracelulares, propios de la acción de los enzimas contenidos en los lisosomas
de estas células (Figura: Acciones de las Igs)
Estos receptores pueden ser de distinta naturaleza,
conociéndose en la actualidad tres: FcgRI (CD64), FcgRII (CD32) y FcgRIII
(CD16). Además de en los macrófagos estos receptores se encuentran en otras
células como plaquetas, linfocitos B y NK.
Cuando se produce la unión a células NK, éstas se
activan y provocan la destrucción de las células portadoras del
antígeno por un mecanismo conocido como citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos (ADCC). Algunos de estos receptores se encuentran en los
mastocitos y basófilos, en cuyo caso a ellos se puede unir la IgE activándolos
y produciendo su degranulación con liberación de histamina y otras sustancias
vaso activas que darán lugar a procesos de hipersensibilidad que pueden ser
graves.
Lisis por complemento
Cuando la inmunoglobulina que se une a un antígeno es
IgM o IgG, en sus extremos Fc se producen ciertos cambios alostéricos gracias a
los cuales éstas adquieren la propiedad de fijar y activar uno de los
componentes del complemento. Las fracciones activas del complemento poseen
diferentes acciones de gran importancia en la defensa del organismo, una de las
cuales es la lisis celular. Este fenómeno se conoce como citotoxicidad mediada
por el complemento.
Inmunoglobulinas en la respuesta primaria y secundaria
La respuesta primaria, producida cuando el Ag toma contacto con el organismo por primera
vez, y secundaria, producida cuando el mismo Ag vuele a activar al sistema
inmune, son cualitativa y cuantitativamente, diferentes. Este
fenómeno, que se basa en la especificidad y memoria de la respuesta inmune, es
de gran importancia para el individuo y también es el fundamento de las
vacunas.
Las diferencias esenciales son:
1. En la respuesta primaria los niveles máximos
de inmunoglobulinas se alcanzan tras un largo período de latencia después del
estímulo antigénico, mientras que en la respuesta secundaria se alcanza más
rápidamente. Ello se debe a que cuando un antígeno activa por primera vez a los
linfocitos B, éstos necesitan tiempo para diferenciarse en las células
plasmáticas responsables de la síntesis de inmunoglobulinas, mientras que
cuando se trata de la respuesta secundaria, gracias a la permanencia de las
células memoria, se alcanza en menor tiempo el nivel de células
plasmáticas.
2. La respuesta primaria predomina la IgM,
mientras que en la secundaria predomina la IgG.
3. La respuesta primaria es de menor intensidad
que la secundaria. Ello se debe al tipo de inmunoglobulina predominante y a la
presencia de células memoria predominantemente en la respuesta secundaria.
4. La respuesta secundaria, al predominar en ella
la IgG, de vida media más larga que la IgM, y además por el predominio antes
indicado de células memoria, es más permanente y duradera en su acción que la
primera.
En su conjunto podemos decir que el sistema inmune
funciona de forma secuencial, enviándose información entre los diferentes
compartimentos con objeto de aumentar la eficiencia entre ellos para
eliminar los patógenos.
Estructura de las Inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas están formadas por cuatro cadenas polipeptídicas. Dos son de mayor tamaño y se denominan cadenas pesadas, y dos, de menor tamaño y se denominan cadenas ligeras. Las cadenas ligeras y pesadas se agrupan de tal manera que existe una proximidad espacial entre los cuatro extremos amínicos, por una parte, y los extremos carboxílicos por otra. Las inmunoglobulinas pueden ser fraccionadas mediante la utilización de enzimas (papaína, pepsina, etc.), obteniéndose diferentes tipos de fragmentos. Esto permitió no sólo conocer la estructura de estas moléculas sino también deducir la función de cada una de sus partes
Al tratar con papaína la
inmunoglobulina, se produce la ruptura específica de las cadenas pesadas y se
obtienen tres fragmentos: uno denominado Fc, que define la
actividad biológica, la clase y subclase de cadenas pesadas y otros dos
fragmentos denominados cada uno de ellos Fab, que es por
donde la molécula se une a los antígenos (λ) que poseen unos 200 aminoácidos cada una y se unen a
las pesadas por un puente disulfuro intercatenario (entre cadenas). En cada
molécula de inmunoglobulina las dos cadenas ligeras que la forman son del mismo
tipo, o bien κ o bien λ.
Cadenas pesadas
Están formadas por unos 400
aminoácidos y están unidas entre sí por puentes disulfuro intercatenarios,
que pueden ser distintos en número dependiendo del tipo de inmunoglobulina.
Esta zona, donde se encuentran los puentes intercatenarios, es muy
flexible y constituye lo que se denomina zona bisagra, que
es por donde se deforman estas
moléculas cuando se unen al antígeno.
Hay
cuatro clases de cadenas pesadas: gamma, alfa, delta, épsilon y mu.
Las inmunoglobulinas que contienen cadenas gamma se
denominan IgG. Las moléculas de IgG están formadas por una
unidad (LH)2. Las Inmunoglobulinas G son las inmunoglobulinas más
abundantes en el suero (600-1800 mg/dL). Estas inmunoglobulinas promueven la fagocitosis
en el plasma y activan al sistema del complemento. Las IgG son el único tipo de
anticuerpos que puede cruzar la placenta.
Las inmunoglobulinas que contienen cadenas alfa se
denominan IgA. Las IgA se encuentran principalmente en las secreciones
mucosas, en las lágrimas, el colostro y la leche materna. Estas
inmunoglobulinas son la defensa inicial de las mucosas contra los agentes patógenos.
Ellas aparecen usualmente como dímeros de unidades (LH)2.
Las IgM contienen cadenas pesadas mu. Los anticuerpos tipo IgM
se expresan en la superficie de los linfocitos B y se encuentran
fundamentalmente en el plasma. Estos son los primeros anticuerpos producidos en
cantidades significativos contra un antígeno. Las IgM promueven la fagocitosis
y activan al sistema del complemento. Aparecen usualmente como pentámeros de
unidades (LH)2 con sus cadenas pesadas unidas por un pequeño péptido.
Las IgE contienen
cadenas pesadas tipo épsilon. La IgE, un monómero (LH)2, juega un
importante papel en las reacciones alérgicas y posiblemente en la defensa
contra infestaciones por algunos parásitos intestinales, ya que se encuentra
aumentada en esas situaciones.
El papel fisiológico de las IgD (inmunoglobulinas
con cadena pesada) se desconoce. Reconoce a los antígenos en los linfocitos B
que no han sido expuestos. La estructura de las IgD corresponde también a un monómero
(LH)2.
Cadenas ligeras
Existen
dos tipos de cadenas ligeras en los seres humanos:
v Lambda
v Kappa (K)
Ambas
pueden estar presentes en todas las clases de inmunoglobulinas. Pero una
molécula de Ig intacta estará compuesta por un solo tipo de cadena ligera,
por lo que tendría 2 cadenas Kappa o 2 cadenas Lambda, pero no ambas.
Parte variable y constante de las
cadenas ligeras y pesadas
Las cadenas ligeras poseen dos
partes: una corresponde al extremo carboxílico que es constante (CL)
y otra que ubicada al extremo amínico, que es muy variable (VL).
También las cadenas pesadas poseen una parte variable (VH) y otra
constante (CH). Por las partes variables, tanto de las cadenas ligeras como de
las pesadas, es por donde se produce la unión al antígeno.
La parte constante de estas
cadenas es diferente según la clase de inmunoglobulina que consideremos. Así,
estas cadenas pueden ser de tipo: γ, α, μ, δ y ε, que definen a su vez las cinco clases de
inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE respectivamente.
Superfamilia de las Inmunoglobulinas
Se utiliza el término
superfamilia para referirse a proteínas cuyos genes correspondientes
derivaron de un gen primordial común que codificó la estructura de dominio
básica. Estos genes evolucionaron de manera independiente y no comparten
una ligadura genética o función. Además de las propias inmunoglobulinas,
las proteínas siguientes son miembros representativos de la superfamilia
de las inmunoglobulinas:
■ Heterodímero Ig-alfa/Ig-Beta, parte del receptor
de células B.
■ Receptor poli-Ig, que aporta el componente
secretorio a IgA e IgM secretorias.
■ Receptores de célula T.
■ Proteínas accesorias de células T, que incluyen
CD2, CD4, CD8, CD28 y las cadenas y γ, є de CD3.
■ Moléculas MHC clases I y II.
■ Microglobulina 2, una proteína invariable
relacionada con moléculas MHC clase I.
■ Varias moléculas de adhesión celular, incluidas
VCAM-1, ICAM-1, ICAM-2 y LFA-3.
■ Factor de crecimiento derivado de plaquetas.
Genética de las Inmunoglobulinas
Tipos de segmentos génicos
Los segmentos génicos que codifican la parte variable
de las cadenas de Igs son V, D y J; mientras que otros segmentos codifican la
parte constante.
Reordenamiento de los segmentos génicos de las Igs
A lo largo del proceso madurativo de los linfocitos B,
se produce un reagrupamiento de segmentos de genes para la síntesis de las
diferentes cadenas ligeras y pesadas de las Igs. A este fenómeno se
denomina recombinación intracromosómica.
Efectivamente, a medida que se produce el proceso
madurativo de los linfocitos B, ciertos segmentos V, D y J de forma aleatoria
cambian de sitio en el cromosoma de tal manera que se colocan juntos.
Posteriormente, este conjunto V/D/J se reagrupa con el segmento C
correspondiente quedando constituido, en consecuencia, un gen con toda la
información de la cadena. Cuando cada linfocito B ha madurado, posee ya
reagrupados los genes correspondientes a sus cadenas ligeras y pesadas y sólo
podrá producir un determinado tipo de anticuerpo.
Reordenamiento de genes de cadenas ligeras.
En la síntesis de cadenas ligeras participan los
segmentos V, J y C (no hay genes D para la cadena ligera).
Así pues, en el proceso de recombinación de los genes
de cadenas ligeras en cada uno de los linfocitos se acopla un segmento V con un
segmento J. Estos a su vez se recombina con el segmento correspondiente a
la parte constante C. El proceso de transcripción se hace de tal manera que el
RNA mensajero contiene información secuenciada V, J y C y no del resto se
segmentos existentes en el DNA embrionario.
Reordenamiento de genes de cadenas pesadas
Participan los segmentos V, D, J, y C. Primero se
produce la recombinación entre un segmento D y un segmento J. En la segunda
fase, este conjunto D/J se recombina con un segmento V. El complejo V/D/J se
recombinan con cada uno de los segmentos que codifican las regiones constantes,
según el isotipo de la inmunoglobulina a formar.
Segmentos líder y promotores
Los segmentos líder codifican un péptido pequeño
que servirá de guía tanto para las cadenas ligeras como pesadas a su paso por
el retículo endoplásmico pero que se separa de ellas antes de que las
mismas se unan entre sí para formar la molécula completa.
Junto a estos segmentos génicos se sitúan otros
conocidos como promotores y que son responsables de
iniciar la señal del proceso de transcripción del DNA. Dentro de los
promotores, se encuentran secuencias del DNA a las que se van a unir de
manera específica ciertas proteínas nucleares conocidas como factores
transcripcionales, que son las que van a regular su función.
Debido a la complejidad de estos procesos de
recombinación, han de tener necesariamente un mecanismo de regulación muy
estricto, no solo para los genes de las Igs sino también para los
genes del TCR, en el que sabemos que participan los genes RAG-1 y RAG-2
(genes activadores de la recombinación 1 y 2).
Cambio de isotipo de las inmunoglobulinas.
Cuando los linfocitos B reconocen al antígeno y se
activan, las células plasmáticas formadas producen IgM, dando lugar a la
respuesta primaria. Si el estímulo persiste, otras células pueden comenzar a
producir IgG, IgA e IgE. Esto quiere decir que las células B tienen la
propiedad de ajustar el isotipo de las inmunoglobulinas que
producen. Por tanto, en la respuesta a un mismo antígeno se van a generar
anticuerpos que van a mantener su parte variable, pero van a ser
diferentes en los segmentos constantes que van a ensamblar, dando
lugar a varios isotipos.
Uno de los mecanismos que pueden intervenir en este
fenómeno es el conocido como de splicing alternativo, así una las
líneas celulares B, pueden cambiar de isotopo de Ig. Estos fenómenos pueden ser
influenciados por ciertas citocinas, como es la IL-4.
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Conclusión
Las inmunoglobulinas son proteínas que actúan como
anticuerpos. Ambos términos se usan indistintamente: inmunoglobulinas para
expresar estructura y anticuerpos para expresar función. La estructura básica
de las inmunoglobulinas es una unidad formada por dos cadenas ligeras y dos
cadenas pesadas. Estas unidades contienen dominios variables y dominios
constantes. Los dominios variables de las cadenas L y H son responsables de la unión
al antígeno, mientras que las regiones constantes de las cadenas pesadas son
responsables de la activación del complemento y de la capacidad de algunas de
estas unidades de formar polímeros.
Enfermedades Asociadas:
Aumento de inmunoglobulinas
Los aumentos policlonales de Ig son relativamente frecuentes; los monoclonales son más raros y deben estudiarse en profundidad. Las Ig monoclonales aparecen cuando existen tumores de las células sanguíneas que afectan a linfocitos o a células plasmáticas. En estas enfermedades suele existir un incremento marcado de una clase de Ig, y una disminución de las clases de Ig restantes. A pesar de que la concentración final de Ig puede estar aumentada, las personas afectadas suelen estar inmunocomprometidas, debido a que la mayor parte de Ig producidas es anómala y no se consigue construir una respuesta inmunitaria adecuada.
En la tabla siguiente se
listan algunos trastornos o enfermedades que ocasionan aumento de
inmunoglobulinas:
|
Resultado de la medida de
Ig
|
Condiciones asociadas
|
|
Aumento policlonal de una
clase o varias de las clases de Ig principales (IgG, IgA e IgM)
|
Infecciones, agudas y crónicas
Enfermedades autoinmunes (artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia)
Cirrosis
Inflamación crónica,
enfermedades inflamatorias
Reacciones de hiperinmunización
Síndrome de Wiskott-Aldrich
En recién nacidos,
infección durante el embarazo(congénita - sífilis, toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus)
|
|
Aumento monoclonal de una
clase de Ig, con o sin disminución del resto de Ig
|
Mieloma múltiple
Leucemia linfocítica crónica
GMSI (gammapatía monoclonal
de significado incierto)
Linfoma
Macroglobulinemia de
Waldenström (IgM)
|
Disminución de
inmunoglobulinas
La disminución de los niveles de Ig suele ser adquirida y secundaria a algún trastorno subyacente, ya sea por afectar a la capacidad de producción de inmunoglobulinas del oganismo o porque se produce una pérdida de proteínas en el organismo por alguna u otra causa. Los fármacos también pueden ocasionar disminuciones de las concentraciones de Ig, como por ejemplo los inmunosupresores, corticoesteroides, fenitoína y carbamazepina; también puede obedecer a presencia de ciertas toxinas.
En la tabla siguiente se
listan algunos trastornos o enfermedades que ocasionan disminución de
inmunoglobulinas:
|
Resultado de la medida de
Ig
|
Condiciones asociadas
|
|
Condiciones o factores que
repercuten sobre la producción de Ig
|
Fármacos como fenitoína,
carbamazepina, inmunosupresores
Complicaciones asociadas a
enfermedad renal (insuficiencia renal) o a diabetes
Retraso temporal de la
producción de Ig en recién nacidos, especialmente en prematuros
|
|
Condiciones que generan una
pérdida elevada y anómala de proteínas
|
Síndrome nefrótico - enfermedad renal en la que se
pierden proteínas por la orina
Quemaduras
Enteropatía con pérdida de
proteínas - cualquier trastorno del tracto gastrointestinal que altera la
digestión o absorción de proteínas
|
Las deficiencias inmunes
hereditarias son raras y a menudo se conocen como inmunodeficiencias primarias.
Puede verse afectada la producción de todas las clases de Ig, una sola o
varias. Entre estos trastornos se incluye la agammaglobulinemia, la
inmunodeficiencia común variable, la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, la ataxia-telangiectasia, el
síndrome de Wiskott-Aldrich, el síndrome hiper-IgM y la inmunodeficiencia
combinada severa.
La concentración de
inmunoglobulinas en líquido cefalorraquídeo (LCR) es muy baja. Se pueden
observar aumentos de su concentración en infecciones del sistema nervioso
central (meningitis, encefalitis), en trastornos inflamatorios y en
la esclerosis múltiple.
En personas con infecciones
respiratorias recurrentes puede detectarse una disminución de la concentración
de IgA en saliva.
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Bibliografía:
Goldsby RA, Kindt Thomas J, Osborne Bárbara A, Kuby J. Inmunología. 6º
Edición. Mc Graw Hill. 2007.
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