PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA MADRE Y MAESTRA

“Citocinas”

Presentado por:

Génesis Fuchu…2014-0160

Madellin Batista 2014-0460

Olga Achecar 2015- 0722

Presentado a:

Dra. Katia Díaz

Materia:

Inmunología y Ecosistema

Fecha de Entrega:

04 de noviembre del 2017

Santiago de los Caballeros, Rep. Dom.

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Introducción

El desarrollo de una respuesta inmune efectiva implica a diferentes grupos celulares. Las complejas interacciones entre estas células están mediadas por una serie de proteínas secretadas de bajo peso molecular que son conocidas colectivamente como citoquinas.

Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas que actúan mediando interacciones complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas; son proteínas producidas por células de la inmunidad innata y adquirida que median muchas de las acciones de estas células.

Las citoquinas funcionan como mensajeros del sistema inmune: regulan la intensidad y duración de la respuesta inmune, estimulando o inhibiendo la proliferación de varias células, la secreción de anticuerpos o de otras citoquinas.

En líneas generales las citocinas liberadas en la fase de activación de la respuesta inmune activan el crecimiento y diferenciación de los linfocitos mientras que en la fase efectora activan a las células efectoras para eliminar a los microbios u otros antígenos.

En el trabajo a continuación, trataremos los temas relacionados con las citoquinas o citosinas, en los cuales abordaremos sus propiedades, sus familias estructurales, sus funciones biológicas, antagonistas, enfermedades relacionadas con las mismas los tratamientos basados en ellas.

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Citoquinas (o Citocinas)

El nombre citocinas es un término genérico. Las citocinas producidas por los fagocitos mononucleares se han llamado clásicamente monocinas y las producidas por los linfocitos linfocinas. No obstante, el desarrollo de técnicas moléculas ha permitido observar que una misma citocina puede ser sintetizada por linfocitos, monocitos y otros tipos de células. Por este motivo el termino citocina parece el más apropiado.

Dado que muchas citocinas son sintetizadas por leucocitos y actúan sobre otros leucocitos, se les llama interleucinas. Se han descrito hasta 29 interleucinas (IL-1 a IL-29). Igualmente, existe un subconjunto más de citocinas, las quimiocinas, citocinas de bajo peso molecular que intervienen

en la quimiotaxis y otros aspectos de la conducta de los leucocitos.

Sus funciones son muy variadas, pero se pueden clasificar en:

§ Diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario.

§ Comunicación entre células del sistema inmunitario.

§ En algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.

Las citoquinas son secretadas por varias células implicadas en la respuesta inmune como respuesta a un estímulo, y actúan sobre las células diana que expresan en su membrana receptores específicos para una citoquina dada. La unión de una citoquina a su receptor de membrana transmite una señal hacia el interior celular que conduce a cambios en la activación y expresión de genes. Además, en el suero se han detectado receptores solubles para las distintas citoquinas cuya acción es contribuir a la regulación de la actividad de las mismas.

Las citoquinas pueden actuar sobre muchos objetivos celulares diferentes, con una acción:

a) Autocrina, uniéndose a la misma célula que la secreta

b) Paracrina, actuando sobre una célula cercana y,

c) En algunas ocasiones, con una acción endocrina, uniéndose a células distantes.

Además, la acción de las citoquinas puede ser:

§ Pleiotropía: múltiples efectos al actuar sobre diferentes células

§ Redundancia: varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto

§ Sinergismo: dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente

§ Antagonismo: inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos

Las citoquinas son proteínas o glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas.

Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de las células diana adecuadas.

Aunque existen muchos tipos de células productoras citoquinas, los más importantes son los linfocitos TH y los macrófagos, ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que se activan las células T y B por el contacto con las correspondientes células presentadoras de antígeno.

Clasificación.

Las citocinas se pueden agrupar en tres categorías:

1)de la inmunidad innata: Las citoquinas juegan un papel fundamental en la respuesta inmune innata mediante mecanismos de acción directa frente al agente invasor (el interferón (IFN) sobre la replicación viral) o mediante la movilización de mecanismos inmunorreguladores (iniciadores de la inflamación, elevando la temperatura corporal (fiebre) y activando las células NK y los macrófagos).

Las citoquinas que actúan en esta fase están producidas fundamentalmente por los macrófagos, las células NK, y por otras células no inmunes como fibroblastos y células endoteliales. Las principales citoquinas que intervienen en la respuesta innata son: IL-1, IL- 6, IL-12, IL-16, Factor de Necrosis Tumoral (TNF-α) e Interferones (IFN α e IFN-γ)

2) de la inmunidad adquirida:

La activación de los linfocitos T y B en reposo para ejercer sus acciones requiere una serie de señales, en las cuales intervienen diversas citoquinas.

§ Activación de Linfocitos B: La activación de un linfocito B en reposo requiere la unión del Ag al BCR. Este reconocimiento amplifica la expresión de receptores de citoquinas, entre ellas, la IL-1, producida por los macrófagos, y principalmente IL-4, IL-5, producidas por los linfocitos Th2. Las citoquinas también desempeñan una función esencial en la regulación del cambio de isotipo de las Ig producidas (ej. IL-4 induce el cambio a IgE).
§ Activación de Linfocitos T: Tras la interacción del complejo CMH-péptido con el TCR, se desarrolla una señal que resulta en la trascripción de genes, incluyendo aquéllos que codifican IL-2 y IL-2R. Los linfocitos Th se diferencian en dos subpoblaciones Th1 y Th2 dependiendo de las citoquinas que secretan las CPA (macrófagos y células dendríticas), presentando un panel de expresión de citoquinas característico.

Estas citoquinas participan, además, como un mecanismo de regulación, interactuando entre sí: el IFN- γ inhibe la proliferación de células Th2, mientras que IL-4 e IL-10 inhiben la proliferación de células Th1.

3) de la hematopoyesis:

Las citoquinas juegan un papel muy importante en la estimulación de la hematopoyesis de las células inmunes, actuando sobre las poblaciones inmaduras potenciando su maduración y proliferación. Las más importantes son: Factor Estimulador de Colonias Granulocito Macrófago (GM-CSF), Factor Estimulador de Células Precursoras, Factor Estimulador de Macrófagos (M-CSF), IL-3, IL- 7 y Eritropoyetina (Epo).

En general las citocinas de la inmunidad innata y la adquirida son producidas por células distintas y actúan sobre poblaciones celulares diferentes.

Receptores de citocinas

Los receptores de citocinas están formados por una o más proteínas transmembrana. El extremo extracelular es el ligando de la citocina y el citoplasmático inicia las vías de señalización intracelular. Estas vías de señalización se inician por reagrupamiento de los receptores tras unirse a la citocina, lo que aproxima entre sí a las regiones citoplasmáticas de los receptores, de una forma muy similar a cómo se activan los receptores para el antígeno de los linfocitos T y B. La clasificación de receptores de citocinas más usada se basa en el parecido estructural de la porción extracelular de los receptores. Los receptores de citocinas se agrupan en cinco familias.

■ Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas: poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor específico para la IL-1

■ Familia de receptores de citocinas clase I (que también se conoce como familia del receptor de eritropoyetina).:

La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas). Todos sus miembros tienen en común poseer una proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se encuentra una larga cola citoplásmica con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilación.

La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos proteínas de membrana:

	- Cadena alfa, que es la subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar señales al citoplasma;
	- Cadena beta, una subunidad transductora de señal, que a menudo no es específica de citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas. Esta cadena beta es del tipo que hemos descrito más arriba (motivos CCCC y WSXWS).

La subunidad transductora de señal se necesita para formar el receptor de alta afinidad, y para transducir la señal al interior. Ello se logra porque tras la unión, se fosforilan ciertas tirosinas de la larga cola citoplásmica de la cadena transductora de señal.

■ Familia del receptor de citocina clase II (conocida, asimismo como familia del receptor de interferón):

Como los de tipo I poseen dos dominios extracelulares con cisteínas conservadas, pero no contienen la secuencia WSXWS. Una cadena se une a la citocina y la otra transduce la señal.

■ Familia del receptor de TNF:

Contienen dominios extracelulares ricos en cisteína. Una vez que se han unido a su ligando activan a proteínas intracelulares asociadas que inducen la apoptosis y/o estimulan la expresión de genes.

■ Familia del receptor de quimiocinas:

Son proteínas integrales de membrana, con 7 hélices a inmersas en la bicapa lipídica. Interaccionan, por el lado que da al citoplasma con proteínas de señalización triméricas que unen GTP.

Transducción de señal

Recientemente se han producido avances importantes en el desentrañamiento de la ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. He aquí un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II:

· La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor (cadenas alfa y beta), lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas.
· Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (quinasas Jano) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan.
· Las JAK se autofosforilan.
· Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor,
· Entonces proteínas de otra familia, llamada STAT (iniciales inglesas de transductores de señal y activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.
· Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.
· Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí; Las tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monómeros de STATs.

· Los dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, donde actúan ahora como activadores de la transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte 5’ respecto de las respectivas porciones codificadoras.

Antagonistas de Citocinas

Se han notificado varias proteínas que inhiben la actividad biológica de citocinas. Estas proteínas actúan en una de dos formas:

Por unión directa a un receptor de citocina, pero sin activar la célula, o por unión directa a una citocina, con supresión de su actividad.

El inhibidor mejor caracterizado es el antagonista del receptor IL-1 (IL-1Ra), que se une al receptor de IL-1 pero carece de actividad. La unión de IL-1Ra al receptor IL-1 bloquea la unión de IL-1_ e IL-1_ y explica en consecuencia sus propiedades antagonistas. Algunos investigadores piensan que la producción de IL-1Ra tiene un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria. Se ha clonado y en la actualidad se investiga como un posible tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas.

Los inhibidores de citocinas se encuentran en el torrente sanguíneo y el líquido extracelular. Estos antagonistas solubles se originan de la escisión enzimática del dominio extracelular de receptores de citocina. Entre los receptores de citocina solubles identificados se encuentran los de IL-2, IL-4, IL-6 e IL-7, IFN-_ e IFN-_, TNF-_ y LIF. De ellos, el receptor soluble de IL-2 (sIL-2R), que se libera en la activación crónica de las células T, es el mejor caracterizado. Un segmento que contiene los 192 aminoácidos del extremo amino terminal de la subunidad se libera por escisión proteolítica, lo que crea un receptor soluble de IL-2 de 45 kDa. El receptor desprendido puede unirse a IL-2 y evitar la interacción de esta con el receptor de IL-2 de membrana. La presencia de sIL-2R se ha utilizado como marcador clínico de activación crónica de células T y se observa en varios trastornos, como enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplantes y SIDA.

Algunos virus han desarrollado estrategias para impedir la actividad de las citocinas. La evolución de tales estrategias anticitocina por patógenos microbianos es una prueba biológica de la importancia de las citocinas en la organización y promoción de inmunorreacciones antimicrobianas eficaces. Entre las diversas estrategias anticitocina usadas por los virus están:

§ Homólogos de citocina
§ Productos solubles de unión a citocina
§ Homólogos de receptores de citocina
§ Interferencia en la señalización intracelular
§ Interferencia con secreción de citocinas
§ Inducción de inhibidores de citocina en la célula hospedadora

Secreción de citocinas por los subconjuntos TH1 y TH2

La reacción inmunitaria a un patógeno particular debe inducir un grupo apropiado de funciones efectoras que pueden eliminar al agente patológico o sus productos tóxicos del hospedador.

Un gran cumulo de pruebas señala diferencias en los patrones de secreción de citocinas entre los subconjuntos de células TH como determinantes del tipo de reacción inmunitaria precipitada contra un contacto antigénico particular.

- El subconjunto TH1 tiene a su cargo muchas funciones mediadas por células (p. ej., hipersensibilidad de tipo tardío y activación de células TC) y la producción de

anticuerpos IgG que promueven la opsonizacion (es decir, anticuerpos que se unen a receptores Fc de alta afinidad de fagocitos e interactúan con el sistema de complemento). Este subconjunto también interviene en la promoción de inflamación y lesión tisular excesivas.

-El subconjunto TH2 estimula la activación y diferenciación de eosinofilos, proporciona ayuda a células B y favorece la producción de cantidades relativamente grandes de IgM, IgE e isotipos de IgG que no activan complemento. El subconjunto TH2 también sustenta reacciones alérgicas.

Enfermedades relacionadas con citocinas

Los defectos genéticos en las citocinas, sus receptores o las moléculas implicadas en la transducción de señales después de la interacción entre receptor y citocina provocan inmunodeficiencias como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID. Otros defectos en la red de citocinas pueden causar incapacidad de defenderse contra familias específicas de patógenos. Además de las enfermedades que tienen sus raíces en defectos genéticos de la actividad de citocina, varias afecciones resultan de la expresión excesiva o disminuida de citocinas o sus receptores. Enseguida se presentan algunos ejemplos de estas enfermedades, seguidos de una exposición de tratamientos encaminados a prevenir el daño potencial causado por la actividad de las citocinas.

El choque séptico es común y potencialmente letal.

El choque séptico bacteriano es una de las afecciones que se ajustan al encabezado general de sepsis, la cual puede ser causada no solo por infección bacteriana sino también por traumatismo, lesión, isquemia (decremento del riego sanguíneo a un órgano o tejido) y determinados canceres. La sepsis es la causa más común de muerte en salas de cuidados intensivos de hospitales de Estados Unidos, y provoca 9.3% de las muertes totales en ese país.

Una característica en común de la sepsis de cualquier causa es la producción abrumadora de citocinas Pro inflamatoria como TNF e IL-1. El desequilibrio de citocinas a menudo ocasiona una anormalidad grave de la temperatura corporal y la frecuencia respiratoria así como recuentos elevados de leucocitos, seguidos de derrame capilar, lesión tisular y falla orgánica letal.

Causada mayoritariamente por infecciones bacterianas, aunque normalmente esta incluye síntomas como hipotensión arterial, fiebre, diarrea y coagulación diseminada en órganos. La endotoxina estimula excesivamente IL1 y TNF alfa por macrófagos.

El choque toxico bacteriano se debe a superantígenos.

Los superantígenos se unen de manera simultánea a una molécula MHC II y al dominio Vbeta del RCT, activan todas las cT que llevan este dominio. Se incluyen enterotoxinas, toxinas exfoliadoras, toxina del síndrome del choque toxico (TSST1) por S.aureus, exotoxinas pirógenas de S. pyogenes. El gran número de cT activadas provoca producción excesiva de citocinas. La actividad de citocinas se relaciona con los canceres linfoide y mieloide.

La enfermedad de Chagas es causada por un parásito

El protozoario Trypanosoma cruzi es el agente causal de la enfermedad de Chagas, que se caracteriza por supresión inmunitaria grave. La capacidad de T. cruzi de mediar la supresión inmunitaria puede observarse en cultivos de células T de sangre periférica en presencia y ausencia del protozoario, con la posterior valoración de su reactividad inmunitaria. En condiciones normales, antígeno, mitogeno o anticuerpo monoclonal anti-CD3 pueden activar células T periféricas, pero en presencia de T. cruzi no se activan células T por acción de ninguno de estos agentes. El defecto en estos linfocitos se rastreó hasta una reducción notable de la expresión de la subunidad alfa de 55 kDa del receptor de IL-2 (CD25). Como ya se dijo, el receptor de IL-2 de alta afinidad contiene subunidades alfa, beta y gamma. La subunidad es específica para la unión de citocina.

El cultivo concurrente de células T con T. cruzi y la tinción posterior con anti-CD25 marcado con fluoresceína, que se une a la subunidad, revelaron una disminución de 90% en la concentración de esta subunidad.

Tratamientos basados en citocinas

El uso de citocinas en medicina clínica es muy promisorio, y los esfuerzos por desarrollar estrategias seguras y eficaces relacionadas con citocinas continúan, en particular en áreas como inflamación, tratamiento del cáncer y modificación de la inmunorreaccion durante trasplante de órganos, infecciones y alergia.

Unos pocos tratamientos basados en interferones; factores estimulantes de colonias como GM-CSF y bloqueadores de actividad de TNF son útiles en terapia. En artritis reumatoide se puede usar TNF alfa y su bloqueador.

Conclusión

Finalmente, el sistema inmunológico, cada vez se aprende más sobre las citoquinas. Cada vez hay un mayor interés en manejar el lenguaje del sistema inmunológico para dirigir sus respuestas y mejorar la salud.

Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado. Obsérvese que los macrófagos y otras células presentadoras de antígeno también producen citoquinas (como la IL-12) que regulan a su vez funciones inmunes efectoras.

Por otro lado, un aspecto que va quedando claro es que la predominancia de una u otra de las dos subpoblaciones de linfocitos TH depende a su vez del microambiente de citoquinas en que ocurriera la activación y maduración inicial a partir de linfocitos en reposo: por ejemplo, in vitro se ha visto que si un TH se activa por antígeno en presencia de IL-4, se desarrolla hasta TH2, mientras que si el entorno de activación es rico en IFN-g, se desarrolla hasta TH1.

Con todo lo tratado anteriormente, mostramos lo que tratamos en el programa de la materia Inmunología, dejando expuestos los aspectos más importantes sobre el tema.