sábado, 4 de noviembre de 2017

Citooquinas - Graciela Gómez, María Fernanda Román





Pontificia Universidad Católica Madre y Maestra
Facultad de Ciencias de la Salud
Escuela de Estomatología


Presentado por:
María Fernanda Román 2013-1131
Graciela Gómez 2013-1351

Presentado a:
Dra. Katia Díaz

Materia:
Inmunología y Ecosistema

Asignación:
Trabajo sobre Citocinas


 4 de noviembre de 2017
Santiago de los Caballeros, República Dominicana




Introducción  
En el desarrollo de una reacción inmunitaria eficaz participan células linfoides, inflamatorias y hematopoyéticas. Un grupo de proteínas, que se designan en conjunto citocinas para denotar su papel en la comunicación intercelular, media las interacciones complejas entre estas células. Las citocinas son proteínas reguladoras de peso molecular bajo o glucoproteínas secretadas por glóbulos blancos y varias otras células en el cuerpo en respuesta a diversos estímulos. Estas proteínas ayudan a regular el desarrollo de células inmunitarias efectoras, y algunas citocinas poseen funciones efectoras directas propias.
El término citocina incluye las secretadas por linfocitos, sustancias que se conocían con anterioridad como linfocinas, y las liberadas por monocitos y macrófagos, que antes se denominaban monocinas. Aunque aún se utilizan estos dos términos, son engañosos porque la secreción de muchas linfocinas y monocinas no se limita a los linfocitos y monocitos, como implican estos términos, sino que se extiende a una amplia gama de células y tipos. Por esta razón es preferible el nombre más inclusivo de citocina.
Ya que no se puede clasificar a las citocinas en cuanto a la célula de origen o en cuanto a la función biológica, se agruparon en interleucinas (IL, numerada secuencialmente de IL-1 a IL-35), factores de necrosis tumoral (FNT), quimiocinas (citocinas quimiotácticas), interferones (IFN) y factores de crecimiento mesenquimales.

¿Que son las citocinas?
Las citocinas son un grupo de proteínas y glucoproteínas producidas por diversos tipos celulares que actúan fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria. Asimismo, intervienen como factores de crecimiento de distintas células, entre las cuales y de forma destacada, las células hematopoyéticas. Su estudio se inició hace más de 40 años con el descubrimiento por parte de Isaac y Linderman de la actividad del interferón. Posteriormente, en los años sesenta se evidenció la presencia de diferentes actividades biológicas en el sobrenadante de cultivos celulares. Así, en 1967 el grupo de Robinson describió los factores estimuladores de colonias, denominados así por su capacidad de estimular la formación de granulocitos y macrófagos en la médula ósea. Más adelante, en 1969, el grupo de Dumonde designó con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos. En los años siguientes se caracterizaron diversas linfocinas, así como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas. En 1974 el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez más amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares. Dentro del grupo de las citocinas se incluyen las interleucinas (IL), los factores de necrosis tumoral (TNF), los interferones
(IFN), los CSF y las quimiocinas. Las citocinas actúan como reguladores sistémicos a concentraciones del orden de nano o picomoles, modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que, en general, es bastante superior al de las hormonas. Por otro lado, las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento locales, a través de un mecanismo autocrino (sobre la propia célula), paracrino (sobre una célula vecina), yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares) o retrocrino (a través de formas solubles de ciertos receptores de membrana). En cualquier caso, la actuación biológica de las citocinas se produce a través de su interacción con receptores de membrana específicos que desencadenan una cascada de reacciones bioquímicas en el interior de la célula diana que determina su acción biológica.

Funciones de las citocinas
Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actúa al inducir o suprimir su propia síntesis o la de otras citocinas o sus receptores. A la vez, las citocinas favorecen de manera sinérgica la acción de otras citocinas o bien actúan como verdaderos antagonistas de sus efectos biológicos y se caracterizan por su efecto redundante, hecho que subraya la importancia de su función reguladora.
Por otro lado, las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotrópicamente sobre diversos tejidos y producir múltiples efectos biológicos. Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componentes. Por otro lado, debe considerarse que la solubilización de los receptores de las citocinas tras su unión con la correspondiente citocina interviene también en este entramado biológico, y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF, por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6).
Funciones de las citocinas en la inmunidad innata y adaptativa
La interacción de antígeno con macrófagos y la activación subsecuente de células TH en reposo conducen a la liberación de múltiples citocinas (flechas azules), que genera una red compleja de células que interactúan en la reacción inmunitaria.

Propiedades
Las citocinas muestran los atributos de pleiotropía, redundancia, sinergia, antagonismo e inducción en cascada, que les permiten regular la actividad celular en una forma interactiva coordinada. Una citocina determinada que posee diferentes efectos biológicos en distintas células blanco tiene una acción pleiotrópica. Se dice que dos o más citocinas que median funciones similares son redundantes; la redundancia dificulta atribuir una actividad particular a una citocina aislada. Se observa sinergia de citocinas cuando la acción combinada de dos citocinas en la actividad celular es mayor que los efectos de las citocinas individuales. En algunos casos, las citocinas muestran antagonismo, es decir, los efectos de una citocina inhiben o neutralizan las acciones de otras citocinas. Tiene lugar una inducción en cascada cuando la acción de una citocina en una célula blanco induce a la célula a liberar una o más citocinas distintas, que a su vez pueden inducir a otras células blanco a producir otras citocinas. Debido a que las citocinas comparten diversas propiedades con hormonas y factores de crecimiento, muchas veces no es muy clara la diferenciación entre estas tres clases de mediadores.
Los tres son factores solubles secretados que ejercen sus efectos biológicos a concentraciones picomolares por unión a receptores en células blanco. Sin embargo, algunas diferencias en sus características generales los distinguen. Por ejemplo, los tres mediadores difieren en sus modos de expresión: los factores de crecimiento tienden a producirse de manera constitutiva, en tanto que las citocinas y las hormonas se secretan en respuesta a estímulos bien definidos y su secreción es de escasa duración, por lo general de unas cuantas horas a unos días.
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A diferencia de las hormonas, que suelen actuar a larga distancia en forma endocrina, casi todas las citocinas lo hacen en una distancia corta de manera autocrina o paracrina. Además, la mayor parte de las hormonas procede de glándulas especializadas y tienden a ejercer una acción única en uno o unos cuantos tipos de células blanco. En contraste, a menudo las citocinas se producen en diversas células y se unen asimismo a una diversidad de ellas.

Caracterización de las principales citocinas
§  Interleucina-1
Es un polipéptido de unos 15-20 kDa del que existen dos formas, denominadas IL-1a e IL-1b, con una homología de apenas el 26% y que derivan de una proteína precursora (pro-IL-1a y pro-IL-1b). Ambas citocinas actúan sobre un mismo receptor, por el que también compite el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra), sustancia que impedirá la actuación de la IL-1.
La IL-1a actúa principalmente intracelularmente y no se encuentra en la circulación general excepto en casos de enfermedad grave. En cambio, la IL-1b es la forma predominante en el espacio extracelular. Los macrófagos activados son la principal fuente fisiológica de IL-1, citocina que destaca por su capacidad proinflamatoria.
§  Interleucina-2
La IL-2 actúa al promover la proliferación de células T. Es producida principalmente por los linfocitos T activados, formando parte de la respuesta de tipo Th1. Efectúa su acción biológica a través de un receptor de membrana constituido por tres subunidades (a, b y c). Tras la activación del linfocito se libera al suero, en forma de receptor soluble, la subunidad a o p55 (fig. 7). En el individuo sano existen ciertos niveles del receptor soluble de la IL-2, mientras que niveles superiores a los normales pueden ser observados en numerosas enfermedades, hecho que refleja una excesiva activación linfocitaria.
§  Interleucina-3
Es producida fundamentalmente por los linfocitos T e interviene en los estadios iniciales de la hematopoyesis, estimulando el crecimiento y la diferenciación de las células precursoras hematopoyéticas. Se denomina también por este motivo multi-CSF.
§  Interleucina-4
Tiene su origen en los linfocitos T activados y actúa preferentemente promoviendo la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B. Interviene de forma decisiva en la inducción de las células Th2 que regulan la inmunidad humoral.
§  Interleucina-5
Es producida por los linfocitos T activados y actúa como factor estimulador de la activación, crecimiento y diferenciación de los linfocitos B, siendo igualmente el principal factor regulador de la eosinofilia. Puede ser producida por algunos tumores y particularmente por el cáncer de pulmón.
§  Interleucina-6
Tiene su origen en diversos tipos celulares, entre los que destacan macrófagos, monocitos, fibroblastos y células endoteliales. Interviene regulando la respuesta inmunológica, en la hematopoyesis y en las reacciones de fase aguda. Tiene, a la vez, efectos proinflamatorios y antiinflamatorios. Produce sus efectos biológicos a través de un receptor de membrana compuesto por dos subunidades denominadas R-IL-6 y gp 130, que actúa como señal transductora. Ambos receptores se solubilizan una vez se han unido a la IL-6, pero mientras que el sR-IL-6 actúa como agonista de la IL-6, el gp 130 soluble antagoniza la acción de la IL-6.
§  Interleucina-7
Es una citocina de unos 25 kDa que actúa al estimular el desarrollo de las células precursoras de los linfocitos B y T. Asimismo, tiene actividad antitumoral, al aumentar la producción de linfocitos T citotóxicos y de células NK.
§  Interleucina-8
Actúa como factor quimiotáctico para los leucocitos, fundamentalmente neutrófilos. Igualmente actúa al favorecer su degranulación y estimular la fagocitosis. Debe ser incluida dentro del grupo de las quimocinas que abarcan diversas sustancias de unos 8-10 kDa y que mantienen entre sí una homología en su secuencia de entre el 20 y el 50%. Las quimocinas intervienen en la inflamación, induciendo la quimiotaxis y la activación celular de numerosas células que intervienen en los procesos inflamatorios.
§  Interleucina-9
Es una glucoproteína de entre 32 y 39 kDa, con capacidad mitogénica y capaz de inducir la proliferación de células T. Se ha indicado que podría estar implicada en el desarrollo de tumores de células T.
§  Interleucina-10
Está producida por los linfocitos T de tipo Th2 y con capacidad de inhibir la síntesis de IFN-g y de IL-2 por parte de los linfocitos T. Es la principal citocina antiinflamatoria, actuación que ejerce a través de la inhibición de la síntesis de IL-1, IL-6 y TNF-a por parte de los macrófagos.
§  Interleucina-11
Es una proteína no glucosilada de 23 kDa que es producida por las células del estroma de la médula ósea y por las células mesenquimáticas. Relacionada con otras sustancias del grupo de las citocinas que incluye la IL-6, el factor inhibidor de la leucemia (LIF), la oncostatina-M (OSM) y el factor neurotrófico ciliar (CNTF) y que se caracterizan por utilizar el transductor gp 130, proteína inicialmente identificada como un componente del receptor de la IL-6. La IL-11 actúa sobre las células hematopoyéticas, células hepáticas –induciendo las proteínas de fase aguda y células epiteliales intestinales, sobre las que actúa mediando su protección y regeneración. En cambio, a diferencia de la IL-6, tiene escaso efecto sobre los linfocitos.


§  Interleucina-12
Es una glucoproteína de 70 kDa y constituida por dos dominios, denominados p40 y p35, que son necesarios para que tenga actividad biológica. La subunidad p40 tiene cierta homología con el dominio extracelular del receptor de la IL-6, mientras que la subunidad p35 tiene homología con la IL-6. Es producida por linfocitos B y, en menor cantidad, por linfocitos T. Actuando sobre linfocitos T de tipo Th1 induce la síntesis de IFN-g y IL-2, mientras que también es capaz de reducir la producción de IL-4, IL-5 e IL-10 por parte de las células Th2.
§  Interleucina-13
Es una citocina producida por las células T y que regula la función de monocitos y células B. Disminuye la producción de interleucinas proinflamatorias y de quimocinas, a la vez que aumenta la producción de IL-1-RA.
§  Interleucina-14
Designa al factor de crecimiento de las células B de elevado peso molecular (HMW-BCGF), factor que muestra una elevada homología con el factor Bb del sistema complemento.
§  Interleucina-15
Tiene una actividad biológica en parte semejante a la IL-2, si bien difiere en su control y expresión, así como en las células sobre las que actúa. Ambas citocinas emplean como unidades de transducción los receptores b (p75) y c (p64) del sistema receptor de la IL-2. La IL-2 y la IL-15, en cambio, utilizan una cadena a distinta.
§  Interleucina-16
Es una citocina proinflamatoria descrita inicialmente como el Lymphocyte chemoattractant factor (LCF). Es secretada por células CD8 activadas. Promueve la quimiotaxis y la expresión del receptor de IL-2 y de HLA-DR.
§  Interleucina-17
Es una glucoproteína de 155 aminoácidos producida por células T CD4+ estimuladas. La IL-17 aumenta la expresión de ICAM-1 en fibroblastos y es capaz de estimular la secreción de IL-6, IL-8 y G-CSF por parte de células epiteliales, células endoteliales y fibroblastos.
§  Interleucina-18
Citocina que induce la síntesis de IFN-g y que anteriormente era conocida como IFN-g inducing factor (IGIF). Tiene un efecto sinérgico con la IL-12 respecto a la producción de IFN-g por parte de los linfocitos T, probablemente a causa del aumento de expresión de receptores para la IL-18 producido por la IL-12. Igualmente, la IL-18 aumenta la producción de IL-2 y la expresión de la cadena a del receptor de la IL-2. Participa, por tanto, en la regulación de la respuesta de tipo Th1, y puede, asimismo, disminuir la producción de IL-10.
§  Factores de necrosis tumoral
El TNF-a se produce fundamentalmente por monocitos, macrófagos y linfocitos. Ejerce un efecto antitumoral a través de un doble mecanismo que incluye la inhibición de la angiogénesis, que produce la necrosis hemorrágica del tumor, y el aumento de la respuesta inmunitaria antitumoral, acción en la que actúa sinérgicamente con el IFN-g. Por otro lado, el TNF-a act como mediador en el desarrollo del shock séptico y en la caquexia, estado catabólico asociado a las enfermedades crónicas y que cursa con pérdida de peso, anorexia y anemia. El TNF-a ejerce su función a través de dos receptores, de 55 kDa (TNF-R-I) y de 75 kDa (TNF-R-II), que también utiliza el TNF-b. Este presenta una homología con respecto al TNF-a de alrededor del 30%. Esta citocina, también llamada linfotoxina, es secretada por los linfocitos T activados, destacando por su actividad citotóxica sobre algunos tipos tumorales, en los que produce una necrosis hemorrágica.
§  GM-CSF
El GM-CSF es una glucoproteína de entre 18 y 30 kDa producida por linfocitos T, monocitos, células endoteliales y fibroblastos. Estimula de forma preferencial la formación de colonias de granulocitos y macrófagos, y en menor medida la formación de colonias de eosinófilos. Igualmente, en combinación con la eritropoyetina, interviene en el desarrollo de los eritrocitos.
§  G-CSF
Es una glucoproteína con un peso molecular de entre 18 y 22 kDa, es producido por monocitos, células endoteliales y células epiteliales. Interviene tardíamente en la hematopoyesis induciendo de forma específica la formación de colonias de granulocitos.
§  M-CSF
El M-CSF es una citocina de entre 70 y 90 kDa de peso molecular que es producida por monocitos, fibroblastos y células endoteliales. Interviene de forma tardía en la hematopoyesis estimulando la formación de colonias de macrófagos.
§  Interferón
Los interferones son un amplio grupo de proteínas caracterizadas por tener una potente acción antiviral y antineoplásica, así como por su efecto regulador de las células del sistema inmunitario. Se distinguen tres grupos distintos de interferones. La familia del IFN-a está constituida por unas 14 proteínas que mantienen una elevada homología entre sí, siendo producidas por un amplio grupo de células que incluye macrófagos y linfocitos B. El IFN-b mantiene una cierta homología con el grupo anterior (alrededor del 30%) y es producido por fibroblastos y células epiteliales. Los IFN-a y b actúan sobre un mismo tipo de receptor y son designados como IFN de tipo I. El IFN-g únicamente tiene un 10% de homología con los IFN de tipo I, actuando sobre un receptor distinto. Este interferón, denominado también de tipo II, es producido por los linfocitos T activados y por las células NK. El IFN-g inhibe la proliferación de células de tipo Th2, induce la expresión de los antígenos HLA de clase I y II y aumenta la actividad citolítica de células LAK y células T citotóxicas, incrementando la expresión de la subunidad a (p55) del receptor para la IL-2.
§  Quimocinas
Las quimocinas son un conjunto de proteínas de muy bajo peso molecular (de 8-10 kDa) con una homología de entre el 20 y el 50% en su secuencia de aminoácidos. Su principal función es la quimiotáctica, y son producidas por una amplia variedad de células en respuesta a estímulos irritantes y a una serie de mediadores como la IL-1, el TNF o el IFN-g. Se clasifican en cuatro subfamilias denominadas a-quimocinas o CXC (entre las que se incluye la IL-8), b-quimocinas o CC, g-quimocinas o C y d-quimocinas o CX3C.

Receptores de citocinas
Como ya se dijo, las citocinas ejercen sus efectos biológicos uniéndose a receptores específicos expresados en la membrana de células blanco-reactivas. Muchos tipos de células expresan estos receptores y son susceptibles a la acción de las citocinas. La caracterización bioquímica de receptores de citocinas progresó al inicio a un ritmo muy lento, toda vez que su concentración en la membrana de células reactivas es muy baja. Como en el caso de las propias citocinas, la clonación de los genes que codifican receptores de citocina hizo posible rápidos adelantos en la identificación y caracterización de estos receptores. Los receptores de citocina pertenecen a cinco familias.
Los receptores para las distintas citocinas son muy diversos desde el punto de vista estructural, pero casi todos pertenecen a una de cinco familias de proteínas receptoras:
§  Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
§  Familia de receptores de citocinas clase I (que también se conoce como familia del receptor de eritropoyetina).
§  Familia del receptor de citocina clase II (conocida asimismo como familia del receptor de interferón).
§  Familia del receptor de TNF.
§  Familia del receptor de quimiocinas.
La superfamilia de las inmunoglobulinas incluye el receptor de IL-1. Se han caracterizado bien dos formas de IL-1, llamadas IL-1α e IL-1β. Aunque estas dos proteínas son sólo alrededor de 30% idénticas en secuencia, al parecer son idénticas en función y se unen a los mismos receptores y median las mismas respuestas. Se conocen dos receptores distintos para IL-1, ambos miembros de la superfamilia Ig de proteínas. El IL-1R tipo 1 se expresa en muchos tipos celulares, mientras que el tipo 2 se limita a células B. La unión de IL-1 al receptor tipo 2 no inicia respuestas típicas de IL-1, lo cual hace pensar que el IL-1R tipo 2 es un señuelo encaminado a eliminar IL-1, con lo que impide su unión a receptores tipo 1. En el capítulo 3 se presentó el receptor tipo 1 para IL-1, cuando se introdujeron los receptores tipo Toll. El dominio citoplásmico de los TLR, el TIR o receptor Toll/IL-1, es similar a la región homóloga del IL-1R. La IL-1 tiene un papel clave en la inflamación y se le considera una citocina proinflamatoria. La IL-18 se relaciona con IL-1, utiliza la misma familia de receptores y tiene función similar. La mayoría de los receptores de unión a citocina que funcionan en los sistemas inmunitario y hematopoyético pertenece a la familia de receptores de citocina clase I, conocida también como familia de receptores de eritropoyetina. Los miembros de esta familia tienen motivos de secuencias de aminoácidos conservadas en el dominio extracelular que consisten en cuatro residuos cisteína mantenidos en su posición (CCCC) y una secuencia conservada de triptófano-serina- (cualquier aminoácido)-triptófano-serina (WSXWS, donde X es el aminoácido no conservado).
Los receptores de todas las citocinas que se clasifican como eritropoyetinas pertenecen a la familia de receptores de citocina clase I. La IL-2 y aproximadamente 13 interleucinas más, así como varios factores estimulantes de colonias y hormonas del crecimiento, se unen a los receptores de esta familia. Se dispone de datos estructurales para la mayoría de los receptores del grupo tipo I, excepto por la IL-27R, descrita en fecha reciente, que tiene una cadena en común con otros receptores de la familia y otra cadena que aún no se identifica. Los receptores de citocina clase II (a veces llamados familia de receptores de interferón) poseen el motivo conservado CCCC, pero carecen del motivo WSXWS que se encuentra en los receptores de citocina clase I. Al principio se pensó que sólo los interferones α, β y γ eran ligandos de estos receptores. Sin embargo, trabajos recientes demostraron que la familia consta de 12 cadenas de receptor que en sus diversas combinaciones se unen a no menos de 27 citocinas distintas, incluidas seis miembros de la familia IL-10, 17 interferones tipo I y uno tipo II, y tres miembros de la familia del interferón λ recién descrita, incluidas IL-28a, IL-28b e IL-29. Una característica común a la mayor parte de las familias de receptores de citocina clase I y clase II es la multiplicidad de subunidades, que a menudo incluye una subunidad que une moléculas de citocina específicas y otra que media la transducción de señales. Estas dos funciones no siempre se limitan a una subunidad o la otra. Sin embargo, en todos los casos estudiados a la fecha la inclusión de los receptores de citocina clases I y II induce la fosforilación de la tirosina del receptor a través de la actividad de tirosincinasas de proteína en estrecha cercanía con el dominio citosólico de los receptores.

Antagonistas de citocinas
Se han notificado varias proteínas que inhiben la actividad biológica de citocinas. Estas proteínas actúan en una de dos formas: por unión directa a un receptor de citocina, pero sin activar la célula, o por unión directa a una citocina, con supresión de su actividad. El inhibidor mejor caracterizado es el antagonista del receptor IL-1 (IL-1Ra), que se une al receptor de IL-1 pero carece de actividad. La unión de IL-1Ra al receptor IL-1 bloquea la unión de IL-1α e IL-1β y explica en consecuencia sus propiedades antagonistas. Algunos investigadores piensan que la producción de IL-1Ra tiene un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria. Se ha clonado y en la actualidad se investiga como un posible tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas.
Los inhibidores de citocinas se encuentran en el torrente sanguíneo y el líquido extracelular. Estos antagonistas solubles se originan de la escisión enzimática del dominio extracelular de receptores de citocina. Entre los receptores de citocina solubles identificados se encuentran los de IL-2, IL-4, IL-6 e IL-7, IFN-γ e IFN-α, TNF-β y LIF. De ellos, el receptor soluble de IL-2 (sIL-2R), que se libera en la activación crónica de las células T, es el mejor caracterizado. Un segmento que contiene los 192 aminoácidos del extremo amino terminal de la subunidad α se libera por escisión proteolítica, lo que crea un receptor soluble de IL-2 de 45 kDa. El receptor desprendido puede unirse a IL-2 y evitar la interacción de ésta con el receptor de IL-2 de membrana. La presencia de sIL-2R se ha utilizado como marcado clínico de activación crónica de células T y se observa en varios trastornos, como enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplantes y SIDA. Algunos virus han desarrollado estrategias para impedir la actividad de las citocinas. La evolución de tales estrategias anticitocina por patógenos microbianos es una prueba biológica de la importancia de las citocinas en la organización y promoción de inmunorreacciones antimicrobianas eficaces.
Entre las diversas estrategias anticitocina usadas por los virus están:
§  Homólogos de citocina.
§  Productos solubles de unión a citocina.
§  Homólogos de receptores de citocina.
§  Interferencia en la señalización intracelular.
§  Interferencia con secreción de citocinas.
§  Inducción de inhibidores de citocina en la célula hospedadora.

Citocinas de tipo Th1 y Th2
La reacción inmunitaria a un patógeno particular debe inducir un grupo apropiado de funciones efectoras que pueden eliminar al agente patológico o sus productos tóxicos del hospedador. Por ejemplo, la neutralización de una toxina bacteriana soluble requiere anticuerpos, en tanto que la respuesta a un virus intracelular o una célula bacteriana requiere citotoxicidad mediada por células o hipersensibilidad de tipo tardío. Un gran cumulo de pruebas señala diferencias en los patrones de secreción de citocinas entre los subconjuntos de células TH como determinantes del tipo de reacción inmunitaria precipitada contra un contacto antigénico particular.

Las células TH CD4+ ejercen la mayor parte de sus funciones colaboradoras a través de citocinas secretadas, que actúan en las células que las producen en una forma autocrina o modulan las respuestas de otras células a través de vías paracrinas. Aunque los CTL CD8+ también secretan citocinas, el grupo de estas suele ser más restringido que el de las células TH CD4+

La citometría de flujo permite identificar mediante el empleo de marcadores de superficie específicos células individuales en las que podemos examinar la expresión de una o más citocinas. Este método ha sido particularmente utilizado para diferenciar los linfocitos T colaboradores en los subtipos Th1 y Th2. La expresión diferencial de la cadena ß2 del receptor de la IL-12 permite caracterizar de forma diferencial las células de tipo Th1 y de tipo Th2. Las células dendríticas (DC) están especializadas en la presentación del antígeno a las células Th decidiendo si serán activadas las células de tipo Th1 o Th2. Así las células DC1 secretan IL-12, que favorece la diferenciación de las células Th0 en Th1, mientras que las DC2, probablemente a través de la producción de IL-4, facilitan la diferenciación en el sentido Th2.

Las células TH1 y TH2 se caracterizan por las diferencias funcionales siguientes:

El subconjunto TH1 tiene a su cargo muchas funciones mediadas por células (p. ej., hipersensibilidad de tipo tardío y activación de células TC) y la producción de anticuerpos IgG que promueven la opsonización (es decir, anticuerpos que se unen a receptores Fc de alta afinidad de fagocitos e interactúan con el sistema de complemento). Este subconjunto también interviene en la promoción de inflamación y lesión tisular excesivas. La respuesta de tipo Th1 se caracteriza por la activación de las células natural killer (NK) y de los linfocitos T citotóxicos que expresan IFN y perforina. Las células de tipo Th1 intervienen en la respuesta frente a patógenos intracelulares, incluyendo bacterias, parásitos y virus, así como frente a tumores, si bien su hiperactivación está implicada en el rechazo de injertos y en diversas enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple o la diabetes mellitus tipo 1. 

El subconjunto TH2 estimula la activación y diferenciación de eosinófilos, proporciona ayuda a células B y favorece la producción de cantidades relativamente grandes de IgM, IgE e isotipos de IgG que no activan complemento. El subconjunto TH2 también sustenta reacciones alérgicas. la respuesta de tipo Th2 interviene en la erradicación de infecciones por parásitos intracelulares, como los helmintos. Su activación descontrolada está implicada en la esclerosis sistémica o en la progresión a sida en la infección por VIH.

Las diferencias en las citocinas secretadas por células TH1 y TH2 determinan las distintas funciones biológicas de estos dos subconjuntos. Una citocina representativa del subconjunto TH1, IFN-g, activa macrófagos y estimula estas células para incrementar la actividad microbicida, aumenta la concentración de MHC clase II y secreta citocinas como IL-12 que inducen a las células TH a diferenciarse en el subconjunto TH1. La secreción de IFN-_ por células TH1 también induce el cambio de clase de anticuerpo a clases de IgG que apoyan la fagocitosis y la fijación de complemento. El TNF-b y el INF-g son citocinas que median la inflamación, y su secreción es parte del aporte de las células de TH1 a fenómenos inflamatorios como la hipersensibilidad tardía, y por último el IFN-γ inhibe la expansión de la población TH2.

La secreción de IL-4 e IL-5 por células del subconjunto TH2 induce la producción de IgE y confiere sustento al ataque mediado por eosinófilos en infestaciones helmínticas (por gusanos redondos). La IL-4 promueve un patrón de cambio de clase que produce IgG que no activa la vía del complemento. La IL-4 también aumenta el grado al cual cambian las células B de IgM a IgE. De manera característica, las infecciones por gusanos redondos inducen respuestas de TH2 y originan anticuerpo IgE antihelmintos. El anticuerpo unido a gusanos se une a los receptores Fc de eosinófilos y forma así un puente específico de antígeno entre el gusano y los eosinófilos. Por último, IL-4 e IL-10 suprimen la expansión de poblaciones de células TH1.

El desarrollo de los subconjuntos TH1 y TH2 depende del ambiente de las citocinas

El ambiente de las citocinas en el que se diferencian las células TH cebadas con antígeno determina el subconjunto que se desarrolla. En particular, la IL-4 es esencial en el desarrollo de una respuesta TH2, e IFN-g, IL-12 e IL-18 son importantes en la fisiología del desarrollo de las células TH1. El desarrollo de TH1 depende de modo crítico del IFN-g, que induce vario cambios, entre ellos aumento de la producción de IL-12 por macrófagos y células dendríticas y activación del receptor IL-12 en células T activadas, que ocurren al incrementar la expresión de la cadena b del receptor IL-12. Al inicio de una reacción inmunitaria se genera IFN-g por estimulación de células T y también puede provenir de células NK activadas. La IL-12, uno delos mediadores fundamentales de la diferenciación de TH1, procede de manera típica de macrófagos o células dendríticas activadas por un encuentro con bacterias intracelulares, productos bacterianos como LPS u otros parásitos intracelulares. Otra citocinamas, IL-18, promueve la proliferación y producción de IFN-g por células TH1 y células NK en desarrollo y del todo diferenciadas. En consecuencia, una red reguladora de citocinas controla de manera positiva la generación de células TH1.

Del mismo modo en que las células TH1 requieren IL-12 e IFN-g, la generación de células TH2 depende en esencia de IL-4. La exposición de células colaboradoras vírgenes a IL-4 al inicio de una respuesta inmunitaria establece que se diferencien en células TH2. De hecho, esta influencia de IL-4 es predominante para dirigir las células TH a la vía TH2. A condición de que exista un valor umbral de IL-4, se favorece de manera considerable el desarrollo de TH2 sobre el de TH1, incluso cuando están presentes IFN-g e IL-12. Se ha demostrado la vital función de las señales de IL-4 en el desarrollo de TH2 tras observar que la desactivación del gen que codifica IL-4 previene el desarrollo de estos subconjuntos de célula T.

Los perfiles de citocinas son regulados de manera cruzada

Las citocinas criticas producidas por los subconjuntos TH1 y TH2 tienen dos efectos característicos en el desarrollo del subconjunto. Primero, promueven el crecimiento del subconjunto que las produce; segundo, inician el desarrollo y la actividad del subconjunto opuesto, un efecto que se conoce como regulación cruzada. Por ejemplo, el IFN-g (que el subconjuntoTH1 secreta) inhibe de manera preferencial la proliferación del subconjunto TH2; e IL-4 e IL-10 (secretadas por el subconjunto TH2) disminuyen la secreción de IL-12, una de las citocinas críticas para la diferenciación de TH1, sea por macrófagos o células dendríticas. De igual forma, estas citocinas tienen efectos opuestos en las células blanco en comparación con los subconjuntos TH.















El fenómeno de regulación cruzada explica por qué es frecuente observar una relación inversa entre la producción de anticuerpo y la inmunidad mediada por células; es decir, cuando la producción de anticuerpo es alta, la inmunidad mediada por células es baja, y viceversa. Mas aun, investigaciones recientes demostraron que IL-4 e IFN-g determinan que los miembros del subconjunto de células T que las libera reaccionen al menos a la citocina que dirige la diferenciación del otro subconjunto de células T. Por consiguiente, IL-4 aumenta el desarrollo de células TH2 y torna a las células TH menos susceptibles a las señales de citocinas que establecen que estas células entren en la vía de diferenciación que podría conducir al desarrollo de TH1.

Un tercer subconjunto de células T CD4+ ejerce control regulatorio de las reacciones de células T y puede limitar la actividad autoinmunitaria de éstas. Este subconjunto de células T, llamado de células Treg, se caracteriza por la expresión de IL-4, IL-10 y TGF-b y ejerce su efecto supresor a través del contacto con las células T blanco. En la actualidad son objeto de estudio los detalles de la vía del desarrollo que conduce a las células Treg. Trabajos recientes han suministrado información acerca de la base molecular de la regulación cruzada mediada por citocinas mediante la cual un subconjunto promueve su expansión o desarrollo propios al tiempo que inhibe el desarrollo del subconjunto opuesto. Dos factores de transcripción, T-Bet y GATA-3, son elementos fundamentales en la determinación del compromiso del subconjunto y la regulación cruzada. La expresión de T-Bet impulsa las células a diferenciarse en células TH1 y suprime su diferenciación a lo largo de la vía TH2. La expresión de GATA-3 lleva a cabo lo opuesto y favorece el desarrollo de células T vírgenes en células TH2 mientras anula su diferenciación en células TH1. Como se muestra en la fi gura 12-13, las citocinas IFN-g e IL-4 determinan la expresión de T-Bet comparada con GATA-3. En presencia de IFN-γ las células incrementan la expresión de T-Bet y disminuyen la de GATA-3. Este proceso dependiente de receptor de IFN-g/Stat1 cambia el perfil de citocinas a la producción de IFN-g  —la citocina típica de las células TH1— y otras citocinas características del grupo TH1. Pero en un proceso que incluye el receptor de IL-4 y Stat6, IL-4 induce a la célula a producir IL-4 y otras citocinas TH2. Un estudio más amplio reveló que el aumento de T-Bet reduce la expresión de GATA-3. De igual forma, la expresión de GATA-3 reduce T-Bet.

Enfermedades relacionadas con citocinas
El método de citometría de flujo aporta una información complementaria a la obtenida con la dosificación de su concentración y ofrece datos acerca de los mecanismos implicados en el desarrollo de ciertas enfermedades que cuentan con una alteración en la síntesis de citocinas. El estudio del patrón de expresión de citocinas mediante citometría de flujo es el método usualmente empleado para distinguir entre ambos tipos celulares, existen diversos estudios que acreditan su utilidad en distintas enfermedades. IFN, IL-2 y TNF-ß constituyen el patrón de expresión característico de las células TH1, mientras que las células de tipo TH2 expresan IL-4, 5, 10 y 13.
En varios padecimientos se han referido defectos de las redes reguladoras complejas que rigen la expresión de citocinas y sus receptores. Los defectos genéticos en las citocinas, sus receptores o las moléculas implicadas en la transducción de señales después de la interacción entre receptor y citocina provocan inmunodeficiencias como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID). Otros defectos en la red de citocinas pueden causar incapacidad de defenderse contra familias específica de patógenos. Por ejemplo, las personas con un receptor defectuoso de IFN-g son susceptibles a infecciones micobacterianas que rara vez ocurren en la población normal. Además de las enfermedades que tienen sus raíces en defectos genéticos de la actividad de citocina, varias afecciones resultan de la expresión excesiva o disminuida de citocinas o sus receptores. Enseguida se presentan algunos ejemplos de estas enfermedades, seguidos de una exposición de tratamientos encaminados a prevenir el daño potencial causado por la actividad de las citocinas.

El choque séptico es común y potencialmente letal

A pesar del uso generalizado de antibióticos, las infecciones bacterianas siguen siendo una causa importante de choque séptico, el cual puede presentarse pocas horas después de la infección por ciertas bacterias gramnegativos, como E. coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes y Neisseria meningitidis. Los síntomas del choque séptico bacteriano, que a menudo es letal, incluyen descenso de la presión arterial, fiebre, diarrea y coagulación sanguínea diseminada en varios órganos. Al parecer el choque séptico bacteriano se presenta porque las endotoxinas de la pared de la célula bacteriana estimulan la producción excesiva de IL-1 y TNF-b por macrófagos en concentraciones que provocan choque séptico.

La actividad de las citocinas se relaciona con los cánceres linfoide y mieloide

Las anormalidades de la producción de citocinas o sus receptores se han relacionado con algunos tipos de cáncer. Por ejemplo, las células del mixoma cardíaco (un tumor benigno del corazón), el mieloma y el plasmacitoma y las del cáncer cervical y vesical secretan concentraciones anormalmente elevadas de IL-6. En las células del mieloma, al parecer la IL-6 opera en forma autocrina para estimular la proliferación celular. Cuando se añaden anticuerpos monoclonales contra IL-6 a cultivos de células de mieloma in vitro, se inhibe su crecimiento. Además, se ha observado que los ratones transgénicos que expresan valores altos de IL-6 muestran una proliferación masiva y letal de células plasmáticas conocida como plasmacitosis. Aunque estas células plasmáticas no son malignas, su índice alto de proliferación contribuye quizá al desarrollo de cáncer.

La enfermedad de Chagas es causada por un parásito

El protozoario Trypanosoma cruzi es el agente causal de la enfermedad de Chagas, que se caracteriza por supresión inmunitaria grave. La capacidad de T. cruzi de mediar la supresión inmunitaria puede observarse en cultivos de células T de sangre periférica en presencia y ausencia del protozoario, con la posterior valoración de su reactividad inmunitaria. En condiciones normales, antígeno, mitógeno o anticuerpo monoclonal anti-CD3 pueden activar células T periféricas, pero en presencia de T. cruzi no se activan células T por acción de ninguno de estos agentes. El defecto en estos linfocitos se rastreó hasta una reducción notable de la expresión de la subunidad  de 55 kDa del receptor de IL-2 (CD25). el receptor de IL-2 de alta afinidad contiene subunidades a, b y g. La subunidad a es específica para la unión de citocina.

Citocinas en la inflamación

Las citocinas desempeñan un papel clave en el proceso inflamatorio que es definido por el balance entre citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias. Entre las citocinas proinflamatorias destacan las quimocinas, grupo de péptidos de bajo peso molecular entre los que se encuentra la IL-8, que están implicados en la quimiotaxis y en la activación de los distintos tipos celulares que participan en la inflamación. Por otro lado, la IL-1 y el TNF tienen un efecto sinérgico sobre la inflamación, que también es promovida por el IFN a través del aumento del TNF. Existen numerosas citocinas antiinflamatorias, entre las que destacan la IL-10, el IL-1ra (receptor del antagonista de la IL-1) y los receptores solubles de la IL-1 (p68) y del TNF (p55 y p75). Por su lado, la IL-6 tiene a la vez propiedades proinflamatorias (es uno de los principales inductores de las proteínas de fase aguda) y antiinflamatorias, y en este sentido es capaz de promover la síntesis de IL-1ra y de los receptores solubles del TNF.

Tratamientos basados en citocinas
La disponibilidad de citocinas clonadas y purificadas y receptores solubles de citocinas ofrece la posibilidad de intentar tratamientos clínicos específicos para modular la reacción inmunitaria. Se ha demostrado que unos pocos tratamientos basados en citocinas en especial interferones; factores estimulantes de colonias, como GM-CSF; y bloqueadores de la actividad de TNF tienen utilidad terapéutica en determinadas enfermedades. Sin embargo, a pesar de su gran potencial, el tratamiento basado en citocinas no ha sido exitoso en todas las aplicaciones. Como se expuso antes, el uso de bloqueadores del TNF-α no es un remedio universal para el choque séptico porque éste no es mediado sólo por TNF- α. En contraste, para tratar la artritis reumatoide en más de un millón de pacientes se han usado un receptor soluble de TNF- α y anticuerpos monoclonales contra TNF- α. Estos agentes anti-TNF- α reducen las cascadas de citocinas proinflamatorias y la reacción inflamatoria resultante. Para quienes padecen artritis reumatoide, los fármacos reducen el dolor, la rigidez y la tumefacción articulares y promueven la curación y la reparación de los tejidos. Pero este tratamiento conlleva un mayor riesgo de infección, en especial tuberculosis y neumonía, en virtud de la menor actividad de citocina. El riesgo de linfoma también aumenta entre quienes usan bloqueadores de TNF- α a largo plazo.
Han surgido problemas en el proceso de adaptar las citocinas para su uso médico sistemático seguro. Uno es la conservación de valores posológicos eficaces por un período clínicamente significativo. Durante una reacción inmunitaria, las células que interactúan producen concentraciones suficientes de citocinas en la vecindad de las células blanco, pero es difícil lograr estas concentraciones locales cuando es necesario administrar las citocinas de modo sistémico para tratamiento clínico. Además, con frecuencia las citocinas tienen vida media muy corta, de tal manera que quizá sea necesaria la administración continua. Por ejemplo, la IL-2 humana recombinante posee vida media de sólo siete a 10 minutos cuando se administra por vía intravenosa. Por último, las citocinas son modificadores de la respuesta biológica en extremo potentes y pueden causar efectos secundarios impredecibles e indeseables. Por ejemplo, los efectos secundarios de la administración de IL-2 recombinante varían de leves (fiebre, escalofrío, diarrea y aumento de peso) a graves (anemia, trombocitopenia, choque, insuficiencia respiratoria y coma). A pesar de estas dificultades, un ensayo multinacional con IL-2 recombinante ha tenido éxito preliminar para restablecer las concentraciones de células T CD4+ en pacientes con SIDA. La citocina se administra por vía subcutánea a diario por cinco días cada ocho semanas en pacientes que de manera simultánea reciben antirretrovíricos. El aumento en los valores de células T CD4+ se mantuvo por períodos más largos en quienes recibieron IL-2 comparados con los sometidos a tratamiento antirretrovírico solo. El grupo con IL-2 también presentó aumentos en un subconjunto de células CD8+ que tiene actividad antivírica, pero no mostró citotoxicidad contra las células infectadas por VIH. Los efectos secundarios de la IL-2 administrada en este régimen fueron mínimos, principalmente síntomas parecidos a los del resfriado y dolor en el sitio de inyección.
Otros enfoques para el uso médico de citocinas incluyen bloqueo de receptores de citocina y administración de análogos de citocina y conjugados citocina-toxina. Por ejemplo, es posible bloquear la proliferación de células TH activadas y la activación de células TC mediante anti-CD25, el anticuerpo monoclonal que se une a la subunidad α del receptor de IL-2 de alta afinidad. La administración de anti-CD25 ha prolongado la supervivencia de trasplantes de corazón en ratas. También se ha usado anti-CD25 para la leucemia de células T del adulto, que puede deberse a infección por el retrovirus humano HTLV-1 y se caracteriza por la proliferación de una población de células T que expresa IL-2Ra en cantidades anormalmente altas. Se obtuvieron resultados similares con análogos de IL-2 que conservan su capacidad de unir el receptor IL-2, pero perdieron su actividad biológica. Estos análogos se produjeron mediante mutagénesis dirigida al sitio de genes IL-2 clonados. Por último, se demostró que las citocinas conjugadas con diversas toxinas (p. ej., la cadena β de la toxina diftérica) atenúan el rechazo de trasplantes de riñón y corazón en animales. Estos conjugados que contienen IL-2 se unen de forma selectiva a células TH activadas y las destruyen.
El uso de citocinas en medicina clínica es muy promisorio, y los esfuerzos por desarrollar estrategias seguras y eficaces relacionadas con citocinas continúan, en particular en áreas como inflamación, tratamiento del cáncer y modificación de la inmunorreacción durante trasplante de órganos, infecciones y alergia.
Conclusión
Las citocinas funcionan como señalizadoras intracelulares y comunicadoras entre las células involucradas en los sistemas inmunitario e inflamatorio. Pueden realizar distintas tareas y tienen diversas funciones. Existen diferentes familias de citocinas entre las que se encuentran: interleucinas interferones, quimiocinas y factores de necrosis tumoral. Además, que el desequilibrio en las citoquinas está asociado a muchos fenómenos clínicos presentados por los pacientes VIH positivos tales como: tumores, hipersensibilidad, alérgica, caquexia, entre otros.

Bibliografía
Kuby, J. (1997). Immunology. Estados Unidos: W.H. Freeman.

Estructura y función de las citocinas | Medicina Integral. (n.d.). Retrieved from http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-integral-63-articulo-estructura-funcion-las-citocinas-13026682

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